Діагностика та лікування хвороби Паркінсона
Психоневрологія
Симпозіум
Хвороба Паркінсона(БП) – це хронічне прогресуюче нейродегенеративне захворювання, пов’язане переважно з дегенерацією нігростріатних нейронів та порушенням функції базальних гангліїв (Шток В. Н., Федорова Н. В., 1997, 2002; Голубєв В. Л. зі співавт., 1999 ; Крижанівський Г. Н. із співавт., 1995, 2002; Brooks DJ, 2000; Jankovic J., 2000). Це захворювання вперше описав лондонський лікар Дж. Паркінсон ще в 1817 році в «Есе про дрожательном параліч», і згодом воно було названо його ім’ям.
За даними ВООЗ у світі нараховується близько 3,7 млн ??(0,06% населення) людей з БП. З віком (після 50 років) спостерігається зростання захворюваності, який досягає максимуму у віці 70-79 років, середній вік початку захворювання становить 55 ± 10 років. У більшості досліджень співвідношення кількості чоловіків і жінок з БП коливається від 1,1 до 1,6 (Шток В. Н., Федорова Н. В., 2002; Голубєв В. Л. зі співавт., 1999). Поширеність БП в структурі загальної популяції коливається за даними різних авторів від 60 до 187 осіб на 100 000 населення. Останнім часом у розвинених країнах відзначається деяке зростання захворюваності БП, що пов’язують із збільшенням середньої тривалості життя населення, а також з поліпшенням діагностичних можливостей сучасної медицини (Шток В. Н. із співавт., 2002).
Незважаючи на велику кількість досліджень, спрямованих на пошук основного чинника розвитку БП, етіологія даного захворювання до теперішнього часу не відома. Проведено безліч досліджень, в яких показана роль різних факторів у розвитку даного захворювання. Зокрема, показано вплив спадкового чинника. Молекулярні дослідження показали, що аутосомно-домінантне успадкування БП може бути пов’язано з хромосомою 4q21-q23 (локус ПАРК1), картірован ген, що кодує альфа-синуклеїну – основний структурний компонент так званих тілець Леві, що зустрічаються в ряді захворювань (у тому числі хвороба Паркінсона, деменція з тільцями Леві, мультисистемним атрофія), що дозволяє використовувати альфа-синуклеїну як гістохімічного маркера в тому числі і БП. За поширеністю мутацій гена альфа-синуклеїну було показано, що ймовірність захворіти БП у найближчих родичів пацієнта з БП в 2-3 рази вище, ніж у загальній популяції. Також виявлені мутації в генах хромосоми 6q25-27 (локус ПАРК2, що кодує білок Паркін), 2 p (локус ПАРК3, аутосомно-домінантне успадкування), 4q15 (ПАРК4).
У патогенезі БП ключову роль відіграє дегенерація значної частини пулу дофамінергічних нігростріатних нейронів (Brooks DJ, 1998, 2000). Вважають, що на нейропатохіміческом рівні дегенерація зазначених нейронів обумовлена ??процесами оксидантного стресу і апоптозу.
До ключових нейрохимическим механізмам патогенезу загибелі дофамінергічних нейронів в даний час відносять:
2) зниження активності мітохондріального комплексу I, що призводить до порушення енергетичного забезпечення нейрона;
3) накопичення іонів кальцію і заліза, які активізують ферменти катаболізму і вільнорадикальні механізми окиснення на фоні недостатньої активності антиоксидантних систем глутатіону та супероксиддисмутази-Cu
Причому необхідно поєднання різних патогенетичних каскадів (Крижановський Г. Н. із співавт., 2002). Дані процеси, ймовірно, безпосередньо передують і є складовою частиною процесу апоптозу, який спостерігається на структурному рівні (Крижановський Г. Н., 1997).
На ранніх стадіях БП загибель частини дофамінергічних нейронів компенсується посиленим синтезом дофаміну залишилися клітинами. Клінічна симптоматика може з’являтися при загибелі 50-80% дофамінергічних нейронів, щовідповідає зниженню рівня дофаміну в стріатуме за даними позитронної емісійної томографії (ПЕТ) на 60-80% (Brooks DJ, 2000).
Слід зазначити, що при БП змінюється не тільки синтез дофаміну, а й змінюється стан дофамінових рецепторів. В даний час на основі методів молекулярного клонування виділяють шість підтипів дофамінових рецепторів, які за своїми властивостями поділяються на D1-подібні (D1 і D5) і D2-подібні (D2 shot, D2 long, D3, і D4). У більшості пацієнтів, ще не отримували препарати леводопи, відзначається збільшення щільності D2-дофамінових рецепторів на 50%, в порівнянні з нормою. Зменшення щільності дофамінових рецепторів на пізніх стадіях БП пов’язують із загальною дегенерацією дофамінергічних структур.
В даний час діагноз БП ставиться на основі характерної клінічної симптоматики захворювання, тобто є клінічним. Зокрема, досить широко використовують клініко-діагностичні критерії Банку головного мозку суспільства БП Великобританії (Gibb, Lees, 1988; Hughes AJ et al., 1992).
наявність гіпокінезії (сповільненість ініціації довільних рухів з прогресуючим зниженням швидкості і амплітуди повторних рухів);
наявність щонайменше одного з наступних симптомів: м’язова ригідність, тремор спокою 4-6 Гц, постуральна нестійкість, не пов’язана із зоровою, вестибулярної, мозжечковой або пропріоцептивної дисфункцією.
наявність в анамнезі повторних інсультів з ступенеобразний прогресуванням симптомів паркінсонізму;
повторні черепно-мозкові травми або достовірний енцефаліт;
рання поява симптомів вираженої вегетативної недостатності;
наявність церебральної пухлини або відкритою (сполученої гідроцефалії);
негативна реакція на великі дози левовращающего ізомеру дезоксіфенілаланіна (Л-ДОФА) (якщо виключена мальабсорбція);
3. Критерії, що підтверджують БП (для достовірного діагнозу необхідна наявність трьох і більше симптомів):
постійна асиметрія з більш вираженими симптомами на стороні тіла, з якої почалася хвороба;
У клінічно розгорнутої стадії постановка діагнозу БП не викликає особливих складнощів у грамотного фахівця.
До основних напрямів лікування хвороби Паркінсона відносяться (Федорова Н. В., 2001; Шток В. Н., Федорова Н. В., 1997, 2002):
Фармакотерапія БП. Так як при БП етіологія захворювання остаточно не визначена, в фармакотерапії можливі тільки методи патогенетичного та симптоматичного лікування.
Патогенетична терапія. У групі засобів патогенетичної терапії прийнято виділяти препарати з передбачуваними нейропротектівнимі властивостями. До них відносять препарати антиоксидантної дії (токоферол, глутатіон, тіоктова кислота, дефероксамін, інгібітори моноаміноксидази (МАО) типу В – селегілін (Юмекс, депренил), лазабемід), агоністи дофамінових рецепторів, інгібітори транспорту дофаміну (мазіндол), антагоністи збуджуючих амінокислот (амантадин – антагоніст NMDA-рецепторів, рілузол, рамацемід, будіпін), протизапальні засоби (інгібітори NO-синтази, іммунофіліни, талідомід), трофічні фактори (гліальні нейротрофічні фактори (GDNF, BDNF), мозковий фактор росту, фібробластний фактор росту, Gm1 гангліозид), блокатори кальцієвих каналів (Ніфедипін, Коринфар), антиапоптозних агенти (інгібітори капсази, десметілселегілін) (Федорова Н. В., 1997, 2002; Jankovic J., 2004).
В даний час з даної групи в клінічній практиці переважно застосовують інгібітори МАО типу В – селегілін, антагоніст NMDA-рецепторів – амантадин (ПК-Мерц, Мідантан, Сімметрел) і агоністи дофамінових рецепторів (Федорова Н. В., 1997, 2002).
До засобів патогенетичного лікування також можна віднести холінолітики тригексифенідилу (Циклодол, Паркопан), бензтропін (Когентін), біпериден (Акінетон),які, знижуючи активність холінергічної системи в умовах відносного її переважання над дофаминергической при БП, відновлюють баланс між цими системами регуляції.
Симптоматична терапія. До симптоматичним засобам умовно відносять препарати, що безпосередньо впливають на обмін дофаміну. Грунтуючись на сучасних уявленнях функціонування нейротрансмітерної передачі (синапса), основні напрями активації дофаминергической передачі при БП можна подати так:
2) cтімуляція вивільнення дофаміну з везикул пресинаптичного закінчення (амантадин);
3) гальмування катаболізму дофаміну (інгібітори МАО типу В (селегілін), інгібітори катехолортометилтрансферазой (КОМТ) (толкапон, ентакапон));
4) гальмування зворотного захоплення дофаміну пресинаптическим закінченням (амантадин, трициклічні антидепресанти (амітриптилін));
5) пряма стимуляція дофамінергічних рецепторів (агоністи дофамінових рецепторів).
Замісна терапія (перший напрямок) при БП в даний час є основною при розгорнутій стадії БП. У зв’язку з тим, що дофамін не проходить через гематоенцефалічний бар’єр (ГЕБ), був синтезований його попередник Л-ДОФА, який проходить через гематоенцефалічний бар’єр і метаболізується в головному мозку під дією ДОФА-декарбоксилази (ДДК) в дофамін (Шток В. Н., Федорова Н. В., 2002). При цьому концентрація дофаміну повишется не тільки в нігростріарних, а й у мезолімбічної і мезокортикальної системах. Виходячи з фармакодинаміки чистої леводопи (Л-ДОФА), коли, вступаючи в системний кровотік, вона на 80-90% декарбоксилируется периферичної ДДК і лише близько 10% проникає через гематоенцефалічний бар’єр, сучасні препарати в своєму складі містять інгібітор периферичної ДДК корбідопу (НАКОМ, Сінімет ) або бенсеразід (мадопар), що зменшує периферичні побічні ефекти і збільшує біодоступність леводопи.
Постановка діагнозу БП ставить ряд питань. Зокрема, при початкових проявах цього захворювання виникають питання про оптимальні терміни початку терапії. В даний час це стосується переважно препаратів, що містять леводопу. Це пов’язано з тим, що, по-перше, терапевтичний ресурс препаратів леводопи обмежений, що зумовлено триваючої дегенерацією дофамінергічних нейронів, функціональна активність яких обумовлює перетворення леводопи в дофамін під дією ДДК і вимагає поступового підвищення рівня дози для досягнення ефекту (Федорова Н. В. , 1997, 2002). Даний факт, здавалося б, є доказом раннього початку терапії. Проте під дією тривалої терапії леводопою змінюється стан рецепторного апарату, наголошується клінічний патоморфоз захворювання, зокрема у вигляді появи лікарських дискінезій і моторних флуктуацій. Існує і третій аспект – наявність токсичного ефекту леводопи на культуру дофамінергічних нейронів in vitro (Jankovic J., 2004). Хоча in vivo ці дані суперечливі. У світлі цих даних, дотримуючись принципу «Non nocere», багато авторів віддають перевагу концепції відстроченого призначення (якщо це можливо) препаратів леводопи на ранніх стадіях БП, при цьому застосовуючи його на більш пізніх (розгорнутих) стадіях як найбільш ефективний у відношенні редукції клінічної симптоматики БП препарат (Шток В. Н., Федорова Н. В., 1997, 2002; Lees A., 2005; Schapira AH, 2005). Такий підхід став можливий у зв’язку з наявністю препаратів з іншими фармакологічними властивостями.
Зокрема, якщо для препаратів леводопи обговорюється наявність нейротоксичної ефекту, то для ряду лікарських засобів обговорюється наявність нейропротекторного ефекту. Так, селегілін, інгібуючи MAO типу В, знижує вплив вільнорадикального окислення на дофамінергічні нейрони, також перешкоджаючи аутоокісленія дофаміну і стимулюючи ферменти антиоксидантної системи (Шток В. Н., Федорова Н. В., 1997). Обговорюється можливенейропротекторну дію амантадину, за рахунок блокади NMDA-рецепторів, а отже, зменшення ексайтотоксічності надлишку глутамата. Досить широко обговорюється можливість нейропротекторного дії агоністів дофамінових рецепторів. Так, за допомогою функціональної нейровізуалізації було показано, що на тлі терапії праміпексолом темпи прогресування захворювання менше, ніж при лікуванні препаратами леводопи. Розглянемо лікування БП на ранніх стадіях. В даний час поряд авторів запропоновані принципи фармакотерапії при БП (Федорова Н. В., 1996, 2001; Шток В. Н., Федорова Н. В., 1997, 2002).
Лікування рекомендується призначати не пізніше першого року хвороби, коли є впевненість в діагнозі БП. Лікування починається з монотерапії. При цьому препаратами першого ряду можуть бути інгібітори МАО типу В, амантадин, холінолітики або агоністи дофамінових рецепторів. Однак слід зазначити, що холінолітики мають ряд побічних ефектів, серед яких особливо відзначають порушення когнітивних функцій. Це послужило причиною появи тенденції до обмеження і відмови від тривалої терапії холінолітиками, особливо у літніх хворих, з можливістю їх застосування в якості монотерапії у молодих пацієнтів за умови гарної ефективності (Шток В. Н., Федорова Н. В., 2002; Голубєв В . Л. зі співавт., 1999; Bhat V., Weiner WJ, 2005). Лікування починають з субпорогових доз, з поступовим підбором оптимальної індивідуальної дози протягом 3-4 тижнів. Комбінована терапія призначається при неефективності монотерапії за тими ж принципам.
На вибір препарату при монотерапії впливає вираженість функціональних порушень. Якщо якість життя пацієнта істотно не порушено, на початку терапії можна обмежитися призначенням селегіліну та нелікарським методами (ЛФК, психотерапія). При наявності функціональних порушень мають значення вік пацієнта і ступінь збереження когнітивних функцій (табл.)
Зокрема, пацієнтам без когнітивних розладів молодше 50 років вибирають один з препаратів першого ряду. У віці від 50 до 60 років терапію починають з агоністів дофамінових рецепторів або амантадину. У віці старше 70 років і особливо при наявності когнітивних порушень терапію можна відразу починати з препаратів леводопи (Федорова Н. В., 1996, 2001; Шток В. Н., Федорова Н. В., 1997, 2002).
Особливості фармакотерапії на пізніх стадіях БП пов’язані з клінічним патоморфозом захворювання. У його основі лежить прогресування дегенерації дофамінергічних нейронів і зміна стану дофамінових рецепторів.
Моторні флуктуації. Феномен виснаження ефекту дози – вкорочення тривалості дії разової дози леводопи (прийнято діагностувати, якщо тривалість ефекту леводопи менше 3 годин).
Феномен «включення-виключення" – раптове швидке настання ефекту і таке ж швидке припинення дії препарату після періоду «плато».
Застигання – раптова втрата рухової активності на кілька секунд або хвилин.
Дискінезії – хореіформние гіперкінези, які залежно від періоду виникнення прийнято ділити на наступні основні види: дискінезія дії – виникає, як зрозуміло з назви, під час довільних рухів; дискінезія «періоду включення» – виникає в період дії препарату; дискінезія «періоду виключення» – при припиненні дії препарату; двофазні дискінезії – на початку дії препарату та в кінці; «пароксизмальна» дискінезія – непередбачувана.
Основні підходи до корекції клінічних проявів патоморфозу БП:
збільшення кратності прийому препаратів леводопи зі зменшенням разової дози;
застосування пролонгованих форм леводопи з інтервалом не менше 4 години;
застосування комбінованихпрепаратів (леводопа + інгібітор ДДК + інгібітор КОМТ).
Медико-соціальна реабілітація заснована на диспансерному спостереженні пацієнтів з БП з метою підбору адекватної терапії, яка повинна в достатній мірі забезпечувати адекватне якість життя цих пацієнтів, у тому числі зберігати здатність до професійної діяльності. З метою нейропсихологической допомоги застосовується раціональна психотерапія як з пацієнтами, так і їх родичами.
Лікувальна фізкультура при початкових проявах захворювання може бути досить різноманітною. У міру прогресування захворювання основним напрямком стають вправи, спрямовані на підтримку професійних і побутових рухових стереотипів. При виражених проявах захворювання велике значення набувають пасивні вправи.
Досить ефективна форма організації медико-соціальної реабілітації – це школи для пацієнтів з хворобою Паркінсона та їх родичів.
Нейрохірургічне лікування хвороби Паркінсона. В даний час відносними показаннями до нейрохірургічного лікування є (Шток В. Н., Федорова Н. В., 2002):
1) низька ефективність проведеного комплексу медикаментозної терапії або індивідуально низька чутливість до неї;
2) виражені побічні ефекти медикаментозного лікування, що не дозволяють нарощувати дозу протипаркінсонічних препаратів або змушують відмовитися від медикаментозного лікування;
3) різко виражений тремор, ригідність і брадикінезія поза дією протипаркінсонічних препаратів, грубо порушують побутову адаптацію хворого.
Виділяють деструктивні втручання (стереотаксична деструкція вентро-оральної групи ядер таламуса – VL-таламотомия), хронічну електростимуляцію підкіркових структур і нейротрансплантації при БП. При цьому основною тенденцією розвитку функціональної нейрохірургії є перехід від деструктивних втручань до недеструктивная (хронічна електростимуляція і нейротрансплантації) за умови неефективності фармакотерапії.
Голубєв В. Л., Левін Я. І., Вейн A. M. Хвороба Паркінсона та синдром паркінсонізму. М.: МЕДпресс, 1999. 416 с.
Крижановський Г. Н., Карабань І. Н., Магаева С. В., Кучеряну В. Г., Карабань Н. В. Хвороба Паркінсона (етіологія, патогенез, клініка, діагностика, лікування, профілактика). М.: Медицина, 2002. 336 с.
Шток В. Н., Федорова Н. В. Хвороба Паркінсона / / В кн.: Екстрапірамідні розлади: керівництво з діагностики та лікування. Під ред. Штока В. Н., Іванової-Смоленської І. А., Левіна О. С. М.: МЕДпресс-інформ, 2002. С. 87-124.
Brooks D. J. Morphological and functional imaging studies on the diagnosis and progression of Parkinson’s disease / / J. Neurol. 2000. Vol. 247. Suppl. 2. P. II/11-II/18.
Brooks D. J. The early diagnosis of Parkinson’s disease / / Ann Neurol. 1998. Vol. 44-Suppl. l. P. 10-18.
Jankovic J., Rajput A. H., McDermott M. P. et al. The evolution of diagnosis in early Parkinson’s disease. Parkinson Study Group / / Arch. Neurol. 2000. Vol. 57. P. 369-372.
Lees A. Alternatives to levodopa in the initial treatment of early Parkinson’s disease / / Drugs Aging. 2005. Vol. 22 (9). P. 731-740.
Schapira A. H. Present and future drug treatment for Parkinson’s disease / / J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005. Vol. 76 (11). P. 1472-1478.
новини Професіоналам ще по темі главную
Tags: журнал