Противірусні препарати в лікуванні хронічного гепатиту В. Огляд 41-го Щорічного засідання Європейської асоціації з вивченняпечінки (Відень, Австрія, 2006)

Противірусні препарати в лікуванні хронічного гепатиту В

Огляд 41-го Щорічного засідання Європейської асоціації з вивчення печінки (Відень, Австрія, 2006)

Гепатит B представляє значну проблему для охорони здоров’я в усьому світі. Приблизно 350-400 млн жителів планети інфіковані вірусом гепатиту В (HBV). Особи, які були інфіковані в ранньому віці, мають 25% ризик передчасної смерті від ускладнень – цирозу та / або гепатоцелюлярної карциноми (ГЦК) [1].

Аналіз довгострокового когортного дослідження, проведеного в Тайвані, показав, що частота цирозу печінки і ГЦК у хворих на хронічний гепатит B корелює з рівнем сироваткової ДНК HBV (ризик ускладнень зростає у міру підвищення концентрації ДНК HBV у сироватці крові) [2, 3]. Ці дані підтверджують гіпотезу про те, що зниження сироваткової ДНК HBV до низьких або невизначених рівнів за допомогою антиретровірусної терапії може понизити вірогідність розвитку цирозу і ГЦК. Так, в одному з великих досліджень у хворих з хронічним гепатитом B і запущеним печінковим фіброзом тривала терапія ламівудином приводила до зниження темпів прогресування захворювання і частоти ГЦК [4].

Розрізняють три фази хронічної HBV-інфекції: іммунотолерантную, фазу імунної очищення (іммуноактівних) і неактивну [5, 6]. Особи, інфіковані в ранньому віці, перебувають у фазі імунологічної толерантності, яка характеризується наявністю «е» антигену гепатиту В (HBeAg), високим рівнем сироватковим ДНК HBV (> 10

копій / мл) і нормальними рівнями аланінамінотрансферази (АЛТ). На зміну іммунотолерантності приходить фаза імунної очищення, по суті це і є хронічний гепатит В (підвищуються рівні сироваткової АЛТ і ДНК HBV, при біопсії печінки виявляються ознаки хронічного гепатиту). Третя фаза неактивності – статус носія HBsAg свідчить про очищення організму від HBeAg і появою anti-HBe антитіл (так звана HBeAg сероконверсії); характеризується змістом ДНК HBV у сироватці крові <10

копій / мл, нормальним рівнем АЛТ і мінімальної гістологічної активністю. Слід зазначити, що у деяких пацієнтів у фазі імунної очищення віруси гепатиту В мутують, внаслідок чого секреція HBeAg пригнічується або він виявляється в незначних концентраціях, тоді як інтенсивність вірусної реплікації може досягати високих значень. Ця форма хронічної HBV-інфекції називається HBeAg-негативним хронічним гепатитом В і асоціюється з більш тяжким ураженням печінки, ніж HBeAg-позитивний гепатит В.

Мета противірусного лікування гепатиту В – зниження вмісту сироваткового ДНК HBV до низьких або невизначених рівнів та запобігання прогресування ураження печінки до цирозу, печінкової недостатності та ГЦК. Терапію не проводять у пацієнтів з хронічною HBV-інфекцією і нормальними рівнями АЛТ, які є іммунотолерантнимі або неактивними носіями, але призначають хворим з високими рівнями АЛТ і ДНК HBV, а також з гістологічними ознаками некрозу і запалення в печінці [5, 6].

До засобів етіотропного лікування гепатиту В відносять препарати інтерферонів (насамперед пегільованим) і аналоги нуклеозиду (ламівудин, адефовір, ентекавір). Пегільованим інтерферони володіють рядом переваг перед стандартними інтерферонами – покращеними параметрами фармакокінетики, більш високу противірусну активність, низькою антигенів, зручністю застосування. З групи аналогів нуклеозиду в даний час обмежений застосування ламівудину, що пов’язано зі зростанням резистентності до нього вірусу гепатиту В (70%випадків на 4-й рік терапії). Це не тільки веде до зниження ефективності лікування, але обмежує можливості противірусної пероральної терапії за допомогою інших препаратів у майбутньому [5-7].

У ході 41-го Щорічного засідання Європейської асоціації з вивчення печінки (European Association for the Study of the Liver – EASL) засобами вибору в 2006 р. були визнані три препарати – адефовір, ентекавір і пегінтерферон ?-2a.

На засіданні були представлені результати ряду досліджень цих препаратів у хворих на хронічний гепатит В, а також попередні дані щодо нових лікарських засобів, що знаходяться в стадії розробки.

Сприятливий профіль безпеки та ефективність адефовіра при щоденному його застосуванні в дозі 10 мг протягом року в порівнянні з плацебо продемонстровані в дослідженнях у пацієнтів з HBeAg-позитивним і HBeAg-негативним гепатитом В [8, 9]. Дані декількох досліджень, представлені в 2006 р. на засіданні EASL, підтвердили безпеку та ефективність довгостроковій терапії адефовіром. S. Hadziyannis і співавт. [10] вивчали антиретровірусний, біохімічний, гістологічні ефекти адефовіра при його застосуванні протягом 4-5 років, а також безпека і переносимість препарату. Поліпшення гістологічної картини (зменшення вираженості фіброзу печінки ? 1 пункту за шкалою фіброзу Ishak) спостерігалося у 55% ??пацієнтів, які отримували адефовір протягом 4 років, і у 71% хворих, що приймали препарат протягом 5 років. У більшості пацієнтів нормалізувалися рівні АЛТ і ДНК HBV (<1000 копій / мл), у 5% – перестав визначатися HBsAg. У 3% учасників дослідження було виявлено несприятливий вплив адефовіра на функцію нирок (підвищення рівня креатиніну в сироватці крові ? 0,5 мг / дл).

При використанні пероральних аналогів нуклеозиду може розвинутися противірусна HBV-резистентність. Дослідження К. Borroto-Esoda і співавт. [11] дозволило оцінити частоту мутації A181V / T і N236T HBV зворотної транскриптази у HBeAg-негативних хворих, які отримували адефовір протягом 5 років. Поширеність адефовірустойчівих мутацій збільшувалася з плином часу (0, 3, 11, 18 і 29% за 1, 2, 3, 4 і 5 років відповідно), найчастіше виявлялася N236T мутація. У той час як загальний показник генотипической резистентності до адефовіру через 5 років після початку терапії склав 29%, генотипическая резистентність на тлі вірусного навантаження (збільшення сироваткової ДНК HBV ? 1 log

копій / мл) спостерігалася у 16% хворих. Генотипическая резистентність поряд з вірусним навантаженням та / або збільшенням АЛТ мала місце в 11% випадків. Пацієнти з резистентністю до адефовіру, отримували додатково до основного лікування ламівудин, досягли зниження ДНК HBV 2-6 log

Т. Chang і співавт. [12] визначали тривалість періоду сероконверсії при лікуванні адефовіром пацієнтів з HBeAg-позитивним хронічним гепатитом В. З 45 осіб, які отримували щоденно 10 мг адефовіра, у 41 (91%) сероконверсія від HBeAg до анти-HBe зберігалася в середньому протягом 3 років після лікування. Чотири (9%) пацієнта повернулися до HBeAg-позитивному статусу протягом 16 тижнів після відміни препарату.

В іншій роботі було показано, що додавання адефовіра до ламівудину до і після трансплантації печінки попереджає реинфицирование у хворих з ламівудінрезістентним хронічним гепатитом В [13]. У цьому дослідженні 57 пацієнтів з ламівудінрезістентной HBV-інфекцією отримували лікування адефовіром до трансплантації печінки і надалі в середньому протягом 36 тижнів після трансплантації. Більш ніж у 80% осіб на тлі такого лікування не виявлено сироваткової ДНК HBV, а у 93% не виявлено HBsAg. Адефовір в цілому добре переносився, тільки у 4 (7%) хворих терапія була припинена з причини виникнення побічних ефектів і розвитку кумулятивної резистентності.

загрузка...

Ентекавір порівняно недавно був дозволений до застосування в клінічній практиці. Управління з контролю за харчовими продуктами і лікарськими засобамиСША (Food and Drug Administration – FDA) схвалило цей препарат для лікування хронічної HBV-інфекції в березні 2005 р. на основі результатів великих досліджень [14, 15], які продемонстрували сприятливий профіль безпеки і вищу ефективність ентекавіра (0,5 мг щодня ) порівняно з ламівудином (100 мг щодня) у HBeAg-позитивних та HBeAg-негативних пацієнтів з хронічним гепатитом В [14, 15]. Терапія ентекавіром порівняно з ламівудином приводила до більш високим темпам поліпшення гістологічної картини, зниження сироваткової ДНК HBV і нормалізації АЛТ. Хоча ентекавір виявився більш потужним препаратом, перш за все з точки зору впливу на ДНК HBV [9, 10, 14, 15], не було виявлено суттєвої різниці в зниженні HBeAg (22 проти 20%) або сероконверсії (21 проти 18%) між ентекавіром і ламівудином через рік терапії у пацієнтів з HBeAg-позитивним хронічним гепатитом В [14]. У цих дослідженнях брали участь пацієнти, які раніше не отримували терапію аналогами нуклеозиду. Важливим є той факт, що на тлі лікування ентекавіром протягом 48 тижнів спостереження не було виявлено жодного випадку резистентності.

В інших роботах, представлених на засіданні EASL, повідомлялося про ефективність ентекавіра і відсутності резистентності до нього після 96 тижнів терапії [16-18]. Передбачається, що відсутність резистентності до ентекавіру пов’язано зі швидким і стійким придушенням вірусної реплікації на тлі високих внутрішньоклітинних концентрацій препарату. Для її формування потрібні багаторазові мутації вірусу.

G. Cooksley і співавт. [19] повідомляють про результати дослідження, що включив 207 HBeAg-позитивних та 143 HBeAg-негативних пацієнтів, які отримували пегінтерферон ?-2a в дозі 180 мкг на тижні протягом 48 тижнів. Біопсію печінки проводили перед лікуванням і на 24-му тижні після завершення терапії. Серед HBeAg-позитивних хворих у 33% зменшилася вираженість фіброзу (? 1 пункт фіброзної шкали), у 33% – не спостерігалося поліпшення. Показники покращення або стабілізації гістологічної картини були значно вище у пацієнтів зі стійким серологічним або вірусологічною відповіддю на 72-му тижні.

Препарати, що знаходяться в розробці: телбівудін (telbivudine)

Ряд препаратів, перспективних для лікування хворих на хронічний гепатит В, зокрема телбівудін (telbivudine), тенофовір (tenofovir), емтрицитабін (emtricitabine), клевудін (clevudine), прадефовір (pradefovir) і валторцітабін (valtorcitabine), в даний час проходять клінічні випробування. Телбівудін (завершується 3-а фаза його випробувань), можливо, найближчим часом буде схвалений до застосування, тому на засіданні EASL цього препарату приділялося багато уваги. Тенофовір, емтрицитабін також знаходяться в 3-й фазі клінічних випробувань, всі інші препарати – в 2-й фазі.

Результати першого року великих дворічних випробувань фази 3 (відомих як дослідження GLOBE) препарату телбівудін в порівнянні з ламівудином при хронічному гепатиті В були представлені в доповідях на засіданні EASL [20, 21].

У описуваному трайле 1367 пацієнтів були розділені на дві групи. Хворі першої групи отримували телбівудін в дозі 600 мг щодня, другий – ламівудин по 100 мг щодня протягом 2 років [20]. До кінця першого року терапії у всіх пацієнтів значно знизилися абсолютні рівні ДНК HBV (у групі телбівудіна спостерігалася більш виражена динаміка зниження). Крім того, серед хворих, які отримували телбівудін, частіше спостерігалися випадки повного зникнення ДНК HBV із сироватки крові, ніж у групі ламівудину (60 проти 40% серед HBeAg-позитивних та 88 проти 71% серед HBeAg-негативних пацієнтів відповідно). Через рік після початку терапії резистентність до телбівудіну спостерігалася у 3% HBeAg-позитивних і 2% HBeAg-негативних хворих проти 8 і 7% пацієнтів з групи ламівудину відповідно. Аналіз даних дослідження GLOBE підтверджує, що максимально раннє придушення HBV є визначальнимфактором для досягнення оптимального клінічного ефекту [20].

Таким чином, хронічний гепатит В – не тільки предотвратимой, але і піддається терапії захворювання. В даний час у розпорядженні лікарів є ефективні засоби для його успішного лікування. Згідно з висновком експертів EASL (2006), пріоритетним є використання адефовіра, ентекавіра і пегінтерферону ?-2a, які демонструють хорошу ефективність і високий рівень безпеки при тривалому застосуванні. Досягнення основної терапевтичної мети – запобігання розвитку цирозу печінки і / або ГЦК можливо тільки при глибокому і довгостроковому придушенні сироваткової ДНК HBV. Для цього сьогодні існують прекрасні терапевтичні можливості, ряд перспективних препаратів проходять клінічні випробування.

1. Ganem D., Prince AM Hepatitis B virus infection – natural history and clinical consequences. N Engl J Med 2004; 350: 1118-1129.

2. Iloeje UH, Yang HI, Su J. et al. Predicting cirrhosis risk based on the level of circulating hepatitis B viral load. Gastroenterology 2006; 130: 678-686.

3. Chen CJ, Yang HI, Su J. et al. Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level. JAMA 2006; 295: 65-73.

4. Liaw YF, Sung JJY, Chow WC et al. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease. N Engl J Med 2004; 351: 1521-1531.

5. Lok AS, McMahon B. Chronic hepatitis B: update of recommendations. Hepatology 2004; 39: 857-861.

6. Keeffe EB, Dieterich DT, Han SB et al. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States. Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2: 87-106.

7. Keeffe EB, Dieterich DT, Han SB et al. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: an update. Clin Gastroenterol Hepatol. In press; 2006.

8. Marcellin P., Chang TT, Lim SG et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2003; 348: 808-816.

9. Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2003; 348: 800-807.

10. Hadziyannis S., Tassopoulos N., Chang TT et al. Two-state modeling of virological and biochemical efficacy plus liver biopsies demonstrate efficacy of adefovir dipivoxil in HBsAg-negative chronic hepatitis B over 4 or 5 years. J Hepatol 2006; 44 (Suppl 2): ??S283-290 [Abstract 494].

11. Borroto-Esoda K., Arterburn S., Snow A. et al. Final analysis of the virological outcomes and resistance during 5 years of adefovir dipivoxil monotherapy in HBeAg-negative patients. J Hepatol 2006; 44 (Suppl 2): ??S179-S180 [Abstract 483].

12. Chang TT, Shiffman ML, Tong M. et al. Durability of HBeAg seroconversion following adefovir dipivoxil treatment for chronic hepatitis B. J Hepatol 2006; 44 (Suppl 2): ??S187 [Abstract 503].

13. Schiff E., Lai CL, Neuhaus P. et al. Safety and efficacy of adefovir dipivoxil in patients with lamivudine-resistant chronic hepatitis B undergoing liver transplantation. J Hepatol 2006; 44 (Suppl 2): ??S3 [Abstract 2].

14. Chang T., Gish R., De Man R. et al. A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2006; 354: 1001-1010.

15. Lai CL, Shouval D., Lok AS et al. Entecavir versus lamivudine for patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2006; 354: 1011-1026.

16. Shouval D., Akarca US, Hatzis G. et al. Continued virological and biochemical improvement through 96 weeks of entecavir treatment in HBeAg (-) chronic hepatitis B patients (study ETV-027). J Hepatol 2006; 44 (Suppl 2): ??S21-S22 [Abstract 45].

17. Tenney DJ, Langley DR, Oliver AJ et al. Hepatitis B virus resistance to entecavirinvolves novel changes to the viral polymerase [abstract]. Hepatology 2004; 41 (suppl 1): 245A.

18. Colonno RJ, Rose FE, Baldick CJ et al. High barrier to resistance results in no emergence of entecavir resistance in nucleoside-naпve subjects during the first two years of therapy. J Hepatol 2006; 44 (Suppl 2): ??S182 [Abstract 490].

19. Cooksley G., Lau GK, Marcellin P. et al. Peginterferon alfa-2a (40KD) (Pegasys) reverses cirrhosis, improves fibrosis and slows progression of fibrosis in patients with HBeAg-positive or HBeAg-negative chronic hepatitis B (CHB). J Hepatol 2006; 4 (Suppl 2): ??S182-S18. [Abstract 491].

20. Lai CL, Gane E., Liaw YF et al. Telbivudine (LDT) vs. lamivudine for chronic hepatitis B: First-year results from the international phase III GLOBE trial [abstract]. Hepatology 2005; 42 (Suppl 1): 7 48A.

21. Lai CL, Gane E., Liaw YF et al. Maximal early HBV suppression is predictive of optimal virologic and clinical efficacy in nucleoside-treated hepatitis B patients: scientific observations from a large multinational trial (the GLOBE study) [abstract]. Hepatology 2005; 42: 232A-233A.