Лікування ВІЛ Введення

Тепло – це енергія, за допомогою якої можна змінювати гомеостаз в організмі іпокращувати його енергетичний баланс.

Штучно підвищена температура посилює метаболізм в клітинах і тканинах, через прискорення хімічних реакцій, відповідно до закону Вант Гоффа. Відкриваючи закриті капіляри, тим самим, збільшуючи об’ємний тканинної кровотік, підвищуючи проникність біомембран, штучна гіпертермія інтенсифікує всі життєві процеси.

Є велика біохімічне відмінність між чистою, стерильною підвищеною температурою, що викликається, наприклад, гіпертермічні ваннами, і температурою, яка супроводжує інфекційні захворювання.

Температура при інфекційних захворюваннях у першій фазі завжди супроводжується лейкоцитозом зі збільшенням полінуклеарів, ацидозом, розпадом білків, гіперглікемією і підвищеним метаболізмом. Потім, у другій фазі, при відносному зниженні температури, зменшується лейкоцитоз із збільшенням лімфоцитів, підвищуються лужні резерви і знижується глікемія.

При інфекційної температурі організм повинен виробляти додаткове тепло, що призводить до значних втрат свого енергетичного балансу (А. С. Залманов).

Таким чином, організм виробляє при інфекційної температурі надмірне тепло, витрачаючи свої резервні сили. Ось чому температура 42 ° С під час інфекційної хвороби – це смертний вирок, а та ж температура після гипертермической ванни не несе ніякої небезпеки. Причина останнього в тому, що гіпертермічні ванни дають організму додаткове екзогенне тепло, без витрат з боку організму. Крім того, подача тепла гіпертермічній ваннами легко регулюється і дозується. Як писав професор Валінський – "гіпертермічна ванна завантажує організм теплом, при цьому він сам нічого не повинен робити".

Людині давно відома лікувальна сила тепла. Штучне зігрівання всього тіла і його частин багато століть використовується в боротьбі з різними захворюваннями.

20 років тому в Новосибірську була зроблена спроба створити безпечний спосіб штучного зігрівання людини вище 42 ° С (Загальна гіпертермія граничного рівня – ОГПУ).

З якою метою створювалася технологія загальної гіпертермії граничного рівня?

По-перше, на хворі і злоякісні клітини людського організму згубно діє висока температура.

По-друге, висока температура також може знищити багато мікроорганізми і віруси.

Легко і комфортно, без наслідків і ускладнень, перенести високу загальну гіпертермію людині допомагає анестезіолог. Тому ця лікувальна процедура проводиться з використанням тотальної внутрішньовенної анестезії, з міоплегії та штучної вентиляції легенів чистим киснем.

Застосовуючи ОГПУ на сотнях хворих, крім ефективного впливу на хвороботворний агент ми бачимо загальне поліпшення якості життя хворого за рахунок поліпшення роботи всіх життєво важливих органів і систем організму. А це, в свою чергу, є результатом спільного потужного оздоровлюючого дії тепла, чого ніколи не відбувається після застосування хіміотерапії.

Вірус СНІДу не "любить" високу температуру, втім, як і всі збудники захворювань, що передаються статевим шляхом (ЗПСШ). Вже при 42 ° С половина цієї "армії" знищується. А після курсу ОГПУ організм практично очищається від збудників ЗПСШ. Саме чудове це те, що одиниці мікроорганізмів, "вижили" після ОГПУ, стають від теплового впливу дефектними, неповноцінними і не можуть, в подальшому, розмножуватися. Таким чином, намічається шлях ефективного лікування таких "важких" захворювань як герпес, хламідіоз, сифіліс, гепатити С і В, ВІЛ – СНІД та ін

Історична довідка

Наукові передумови до застосування загальної гіпертермії в лікуванні ВІЛ-інфікованих і хворих на СНІД, що висловлювалися Weatherburn et al. в кінці 80-х років ("New Sci", 1987, 116, # 1588, 28),(Weatherburn H. Hyperthermia and AIDS-treatment. Br. J Radiol – 1988, v.61, # 729, p.862-3.) Та гіпотези Yatvin щодо використання для цієї мети комбінації гіпертермії і модифікаторів біологічних мембран (Yatvin MB An approach to AIDS therapy using Hyperthermia and membrane modification. Med. Hypotheses Nov 1988, 27 (3) p.163-5), були реалізовані в 1990 г американською групою дослідників під керівництвом K. Alonso.

У першому клінічному експерименті K. Alonso, екстракорпоральна артеріо-венозна загальна гіпертермія рівня 42 ° С була застосована у пацієнта з резистентною прогресуючої дисемінований саркомою Капоші і рівнем CD4 менше 50. Вибір випадку диктувався досвідом застосування гіпертермії в онкології. Регрес вогнищ саркоми був відзначений протягом 48 годин після процедури і досяг піку на шостому тижні, однак повного вирішення вогнищ саркоми не відбулося. Рівень CD4 зріс з 50 до 330, а активність зворотної транскриптази в крові знизилася на 70%. Опублікування даного клінічного випадку мало великий суспільний резонанс в США і негайні негативні коментарі з боку фахівців і владних структур, що, в кінцевому рахунку, змусило автора шукати підтримку у італійських колег. (Alonso K. Total body hyperthermia in the treatment of Kaposi’s sarcoma in an HIV positive patient. Med. Oncol. Tumor Pharmacoter 1991, 8 (1), p45-7).

У 1991 році в італійській клініці Clinica di Cura Citta, Pavia пройшла фаза I клінічних випробувань гіпертермії в лікуванні ВІЛ-асоційованої саркоми Капоші. В ході дослідження, десять пацієнтів з саркомою Капоші перенесли одноразовий сеанс гіпертермії з досягненням температури "ядра" організму 42 ° С протягом 1 години. Протягом 30-денного спостереження після гіпертермії відзначена одна повна і 7 часткових ремісій. Два змішаних відповіді спостерігалося у пацієнтів з аутокрінним ростом пухлини. Протягом 60 днів, двоє з 7 пацієнтів з частковою ремісією стали проявляти ознаки прогресування пухлини. Випадок повної ремісії тривав 120 днів. Маркери активності ВІЛ інфекції впали у всіх відповідали на лікування. Ні в одному випадку не було зазначено активації ВІЛ. Волосатоклеточний лейкоплакія вирішилася у всіх пацієнтів. У 8 пацієнтів з вихідним рівнем CD4 менше 60, цей показник суттєво не змінювався. Однак, у двох пацієнтів, з початковим рівнем CD4 більше 400, рівень CD 4 різко зріс в ході лікування. Випадків смерті не спостерігалося. (K. Alonso, P. Pontiggia, C. Nardi, A. Sabato, and Curto F. Cuppone. Systemic hyperthermia in the treatment of HIV-related Kaposi’s sarcoma. A phase I study. Biomed.Pharmacother. 46 (1): 21 -24, 1992.)

Подальші дослідження цієї групи вчених по тривалому спостереженню пацієнтів з саркомою Капоші, які перенесли одноразову перфузійну загальну гіпертермію в якому взяло участь 29 чоловіків і 2 жінки з дисемінований саркомою Капоші і вираженими порушеннями імунітету, дали дуже цікаві результати незважаючи на те, що двоє з 31 пацієнтів померли від вторинних ускладнень (аритмія, кровотеча в ЦНС). Так само наголошувалося 2 випадки ДВС.

Через 30 днів після процедури, у 20 з 29 пацієнтів відзначалася повна або часткова ремісія. Через 120 днів – у 14 з 29. А через 360 днів, у 4 з 29 пацієнтів зберігалася регресія пухлини, в тому числі і одна повна ремісія (26 міс.)

Пацієнт з повною ремісією показав негативні результати тестів на ВІЛ в культурі і невизначену вірусне навантаження в крові (!). Зміст CD4 + зросла з 250 до 800 і залишилося на цьому рівні. (Alonso K., Pontiggia P. Inhibition of HIV replication and augmentation of cellular cytotoxic response following systemic hyperthermia Abstr. 88th Ann. Sci. Assam. South Med. Assoc.Orlando, FLA, Nov. 2-6, 1994 South Med. J -1994, 87, # 9, p.131)

Після гіпертермічного лікування заражених ВІЛ, виявлено зниження вірусного навантаження у хворих, збільшення у них активності CD8 цитотоксичних Т-лімфоцитів та природних кілерних клітин. Збільшено час виживаннятаких хворих (24 з 31 при очікуваних 6) протягом 2-х років обговорюється механізм позитивного впливу ОУГ.

Досліджувалася безпеку та ефективність застосування дворазової гіпертермії (з інтервалом 4 дні) у 30 пацієнтів зі СНІДом (не приймають інгібітори протеаз), рандомізованими на:

2) групу, до якої застосовувалася гіпертермія низького рівня 40 ° С протягом 1 години і повторена 96 годин потому, і

3) групу, до якої застосовувалась гіпертермія високого рівня 42 ° С протягом 1 год, повторена 96 годин потому.

Протягом річного спостереження після гіпертермії, спостерігалися позитивні терапевтичні ефекти лікування на частоту ускладнень СНІДу, індекс Карновського і і підтримання маси тіла. Однак, ефект лікування на рівні РНК ВІЛ і CD4 + був скоропреходящим. Дві послідовні процедури гіпертермії були так само застосовані у 4-х пацієнтів, які отримували інгібітори протеази / трітерапія. У цих пацієнтів відзначене поліпшення показників РНК ВІЛ і CD4 + і нормалізація загального стану. (Extracorporeal whole body hyperthermia treatments for HIV infection and AIDS (Ash, Steinhart, Curfman, Gingrich, Sapir, Ash, Fausset, and Yatvin1997)).

Дані досліджень свідчать про те, що клінічне застосування гіпертермії може знижувати рівень вірусного навантаження, проте доступний температурний діапазон 41-42 ° С недостатній для вираженого ефекту на рівень віремії, а складність і побічні ефекти екстракорпоральних методик ще більше обмежують застосування ОГ у ВІЛ-інфікованих.

Методи загальної гіпертермії

Методики гіпертермії, що застосовуються в практиці, діляться на три категорії: контактна, перфузійні, електромагнітна. Вони давно застосовуються в онкології, в якості ад’ювантної терапії.

загрузка...

Загальна гіпертермія (ОГ) застосовується як за допомогою неінвазивних способів доставки тепла: гаряче повітря, вода, озокерит, ультразвук, електромагнітне випромінювання, так і за допомогою інвазивних екстракорпоральних способів зігрівання крові. Кожен з методів має свої переваги і недоліки. Для неінвазивних способів це: труднощі контролю і низький рівень гіпертермії. Для інвазивних способів – необхідність судинної хірургії, прямий контакт з кров’ю пацієнта, можливість опортуністіческіх інфекцій.

Метод загальної пікової гіпертермії (ПГ)

Для створення способу безпечної загальної гіпертермії ми виходили з положень термодинаміки і сумарною теплового навантаження на організм. На малюнках представлені варіанти загального розігріву організму, причому пропонований розроблений нами варіант пікової загальної гіпертермії (рис.1) за тепловим навантаженням на організм в 5-6 разів менше, ніж відомі, застосовувані в усьому світі (рис.2)

З метою створення протоколу, використовуючи метод (ПГ) проведено теплове уніфіковане лікування 30 ВІЛ-інфікованих пацієнтів. Показана безпека цього методу. Ефективність оцінювалася за результатами зміни рівня CD4 + лімфоцитів і вірусного навантаження у крові.

Опис методу ПГ

Згідно зі схемою лікування пацієнтові проводяться три процедури пікової гіпертермії з періодичністю 1 раз в 3-4 дні, після чого пацієнт знаходиться на амбулаторному спостереженні протягом 2-х місяців, потім проводиться 4-а процедура.

Процедура пікової гіпертермії проводиться під тотальною внутрішньовенною анестезією з міоплегії і високочастотної штучною вентиляцією легенів чистим киснем.

За 2 дні до процедури, пацієнту проводиться предпроцедурная підготовка метенамін (10 мг / кг 3 рази на день per os). Проводиться стандартна інфузійна підготовка (Sol. NaCl 0,9% – 400,0 ml + Sol. Trentali 5,0 ml, Sol.Glucosae 10% – 400,0 ml + Sol. KCl 4% – 30,0 ml + Sol. MgSO4 25% – 5,0 ml + Sol. Insulini 6 од.), робиться очисна клізма.

Вранці в день процедури повторюється інфузійна підготовка (Sol. NaCl 0,9% – 400,0 ml + Sol. Trentali 5,0 ml, Sol.Glucosae 10% – 400,0 ml + Sol. KCl 4% – 30,0 ml + Sol. MgSO4 25% – 5,0 ml + Sol. Insulini 6 од.)

Після вступного наркозу івведення м’язових релаксантів пацієнта интубируют, переводять на ВЧ ШВЛ, встановлюються термодатчики з точністю вимірювання 0,05 ° С (I-ий та II-ой термістра – в середню третину стравоходу, III-ий – в ніздрю) температура фіксується по максимальному з показань . При необхідності встановлюється назогастральний зонд. Після знеболювання пацієнт занурюється у ванну з водою (температура води 45 – 45,5 ° С). Після періоду адаптації (1-2 хвилини) починається зігрівання пацієнта імерсійної-конвекційним способом. Поступово температура води доводиться до 46 – 46,5 ° С. Під час процедури пацієнту вводяться метаболічні та симптоматичні препарати. За 15-20 хвилин температура тіла пацієнта доводиться до 43 – 43,5 ° С і зігрівання припиняється. Встановлюється сечовий катетер, проводиться інфузійна терапія для усунення волюміческіх розладів. Охолодження пацієнта відбувається пасивно за 30 – 50 хвилин.

Під час зігрівання артеріальний тиск контролюється з періодом в 30-45 секунд при постійному контролі частоти серцевих скорочень. (АТ допускається на рівні систолічний АТ – 140 – 200 мм рт. Ст., Діастолічний АТ – 80 – 0 мм рт. Ст., ЧСС> 120 за хв, <170 в хв). Порушення рівня артеріального тиску і серцевого ритму усуваються стандартними способами. Під час охолодження артеріальний тиск вимірюється 1 раз в 3-5 хвилин. Після виходу пацієнта з наркозно депресії і екстубаціі протягом 1,5 – 2 годин контроль АТ і ЧСС здійснюється кожні 15 хвилин. Діурез повинен складати> 50 мл / ч. Після процедури можливе виникнення у пацієнта нудоти і блювоти.

Весь час між процедурами пацієнт повинен приймати метенамін (10 мг / кг 3 рази на день per os).

Безпека методу ПГ

Було проведено 120 процедур пікової гіпертермії у 30 пацієнтів, які страждають ВІЛ-інфекцією стадій III і IVА (класифікація В. Покровського).

Стадія III діагностована у 87% пацієнтів (26 осіб), стадія IVА у 13% (4 людини).

Середні показники часу зігрівання, максимальної температури, часу охолодження та загального часу штучної вентиляції легенів, при проведенні (ПГ) у ВІЛ – інфікованих пацієнтів.

Проводилося порівняння клінічних та біохімічних показників перед першою процедурою, в першу добу після третьої процедури і на другу добу після четвертої процедури пікової гіпертермії. R-графія легенів і ЕКГ не виявляли будь-яких змін, у порівнянні з вихідними даними.

Проведений з метою оцінки загальної безпеки процедури пікової гіпертермії моніторинг основних гематологічних показників: вмісту еритроцитів, гемоглобіну, лейкоцитів, лейкоцитарної формули, тромбоцитів і ШОЕ не виявив значимих змін. В загальному аналізі сечі, забирається в ті ж контрольні точки, патології не було виявлено (таблиця 2).

Зміни в загальноклінічні аналізи крові у ВІЛ – інфікованих пацієнтів після теплового лікування

Не відмічено впливу пікової гіпертермії на рівень глюкози крові, сечовини, ліпази, амілази, холестерину, бета-ліпопротеїдів. Електролітний баланс не зазнавав будь-яких змін. Зазначалося підвищення рівня активності трансаміназ, ЛДГ, SH-груп, дієнових кон’югатів, малонового діальдегіду (але не більше ніж в 2 рази від нормального рівня) і незначно креатиніну в першу добу після процедури, в той же час на другу добу не виявлено достовірного перевищення їх активності. Рівень активності КФК незначно підвищувався, що свідчить про відсутність міопатій, які діагностують при підвищенні рівня активності КФК більш ніж в 10 разів. Рівень загального білка, альбуміну і протромбіновий індекс незначно знижувалися в першу добу, а на другу добу після процедури практично не відрізнялися від норми (таблиця 3).

Вплив пікової гіпертермії на основні параметри гомеостазу

Таким чином, оцінка параметрів гемограми і гомеостазу дозволяє зробити висновок про безпеку пікової гіпертермії.

Оцінка ефективностіметоду в лікуванні ВІЛ

Всім пацієнтам перед початком лікування було проведено дослідження імунітету (вимірювався рівень CD4 + лімфоцитів) і вірусного навантаження (методом ПЛР).

Вплив пікової гіпертермії на ці показники досліджували після 3-х процедур і після четвертого процедури. Також звертали увагу на суб’єктивні відчуття пацієнтів (в динаміці між третім і 4-ої процедурами). Практично всі пацієнти відзначали загальне поліпшення самопочуття, зниження стомлюваності, підвищення працездатності й поліпшення апетиту.

При об’єктивному огляді у 4 осіб (стадія IVA) до теплового лікування спостерігалося збільшення пахвових лімфатичних вузлів до 1,5 см в діаметрі, після проведених 3-х процедур лімфовузли зменшилися в розмірах, а через 2 місяці пальпаторно лімфовузли не визначалися.

Як видно з таблиці 4, в першу добу після пікової гіпертермії кількість CD4 + лімфоцитів незначно знижується, але на другу добу після четвертого процедури воно знаходиться на більш високому рівні, на 20% вище початкового. У декількох пацієнтів був відстежений рівень CD4 + лімфоцитів між 3-ю і 4-ої процедурами, і він був на 25-30% вище початкового.

У таблиці 5 відображена динаміка вірусного навантаження в сироватці крові.

Вплив пікової гіпертермії на вірусну навантаження у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, визначену методом ПЛР (копій РНК ВІЛ-1 на мол сироватки)

Після 3-х процедур пікової гіпертермії, у 12 осіб відзначається зниження вірусного навантаження на 1 – 40%, у 18 осіб – на 60 – 99% від початкового рівня (рис.3).

Як видно з малюнка 4, після четвертого процедури пікової гіпертермії, у 90% пацієнтів вірусне навантаження знизилася більш ніж на 91% від вихідних значень, а у 10% пацієнтів відбулося зниження віремії від 70 до 90%.

Є підстави вважати, що пікова гіпертермія не тільки стимулює імунітет, але і володіє прямим віроцідним ефектом, що обгрунтовує її застосування при лікуванні ВІЛ-інфекції.

Знижена вірусне навантаження і підвищений імунітет дозволяють профілактувати прогресування захворювання у ВІЛ-інфікованих пацієнтів і, можливо, розвиток імунодефіциту (СНІД).

Протипоказання до застосування ПГ 1. Непереносимість препаратів використовуються для здійснення пікової гіпертермії.

2. Органні порушення і недостатність функції життєво важливих органів.

– Лейкоцити <3 * 10 ^ 9 / л,> 10 * 10 ^ 9 / л; тромбоцити <150 * 109 / л; гемоглобін <100 г / л.

– Рівень сечовини, креатиніну підвищений більш 10% від межі норми.

Висновок

Лікування ВІЛ інфекції є складною медичною проблемою.

Медикаментозне придушення зростаючою вірусного навантаження не вирішує всі питання впливу на ВІЛ внаслідок розвитку лікарської стійкості та побічного негативного впливу лікарських препаратів на організм. Сприятливий тепловий вплив на організм і ефективне зниження віремії може бути використано у комплексному лікуванні ВІЛ-інфікованих пацієнтів. Безпека застосування пікової гіпертермії дозволяє застосовувати теплове лікування курсами, за схемами, багато разів.