Категорії Хвороба Паркінсона – лікування

Сьогодні застосовується два основні підходи до лікування паркінсонізму,проте обидва вони лише пом’якшують симптоми захворювання, не усуваючи його причини.

Сьогодні для лікування використовуються лікарські речовини, що імітують дію дофаміну, речовини – метаболічні попередники дофаміну (наприклад, леводопа) і препарати, що блокують руйнування дофаміну. Крім цього, використовуються ліки, що діють на деякі недофаміновие структури головного мозку, які страждають при паркінсонізмі, такі, зокрема, де нейромедіаторами служать ацетилхолін і глутамат. Багато хто з них допомагають на початкових стадіях захворювання, але при тривалому прийомі викликають побічні ефекти. Основний з них – непередбачувані переходи від нормального стану до періодів загальмованості, тремору та ригідності. Крім того, виникають дискінезії, особливо сильно виражені у молодих пацієнтів.

На початку XX століття вчені відкрили той факт, що руйнація невеликого числа клітин структур мозку, відповідальних за аномальну рухову активність, зменшує тремор. І хоча подібна операція супроводжується м’язовою слабкістю, люди воліють лягти під ніж, ніж жити з постійно тремтячими руками. У 1938 р. хірурги провели операцію на базальних гангліях, яка дала позитивний результат. Виявилося, що усунення гіперактивних або неправильно реагують на сигнал клітин призводить до нормалізації роботи інших відділів мозку. До нещастя, хірургічне втручання не стало вирішенням всіх проблем. Якщо при цьому порушувалися обидві півкулі або місце руйнування підкіркових структур було обрано не зовсім точно, могли виникнути такі серйозні ускладнення, як порушення мови і когнітивних функцій.

У 1970-х рр.. виявилося, що високочастотна електростимуляція окремих частин головного мозку імітує їх руйнування, не викликаючи при цьому ніяких побічних ефектів. Сьогодні методи стимуляції головного мозку в різних варіантах використовуються для лікування багатьох неврологічних розладів (див. статтю "Чудеса магнітотерапії", "Світ науки", № 12, 2003 р.). Хворим паркінсонізмом в одну зі структур базального ганглія (бліда куля або субталамічного область) вводять електрод, приєднаний до генератора електричних імпульсів, який імплантовано в область грудної клітини. Тривалість імпульсу становить 90 мікросекунд, амплітуда – три вольта, частота – 185 імпульсів в секунду. Генератор підлягає заміні кожні п’ять років.

Після того як розробники цього методу, Алім Бенабід (Alim Benabid) і П’єр Поллак (Pierre Pollak) з Гренобльському університету у Франції, повідомили, що подібна стимуляція призводить до значного зменшення тремору та ригідності, метод вийшов на одне з перших місць в лікуванні паркінсонізму. Іноді на тлі стимуляції вдавалося істотно знизити дозу прийнятих препаратів і навіть взагалі обходитися без них. Втім, стимуляція глибинних структур головного мозку не може зупинити патологічний процес і не вирішує проблем, пов’язаних із втратою когнітивних функцій, розладів мови і відчуття рівноваги.

До цих пір не вирішена наступна проблема: чи є бліда куля і субталамічного область оптимальними для подібних дій? А також, які саме електричні та хімічні процеси відповідають за пом’якшення симптомів? Вважалося, що стимуляція глибинних структур мозку викликає той же ефект, що і хірургічне втручання, а саме – руйнує клітини. Проте недавно з’ясувалося, що ця процедура приводить до підвищення частоти імпульсації.

Сьогодні всі зусилля вчених спрямовані на пошуки лікарських засобів, які впливали б на активність молекул (учасників патологічного процесу) таким чином, щоб не тільки пом’якшувалися симптоми хвороби, а й зупинялися дегенеративні процеси, відповідальні за її прогресування.

Вже отримано два дуже цікавих результату. Так, досліди на тваринахпоказали, що підвищення концентрації шаперони в клітинах чорної субстанції призводить до блокування нейродегенеративного дії мутантного – синуклеїну. А в ході експериментів з використанням дрозофіли як модельної системи встановлено, що речовини, що підвищують активність шаперони, продовжують життя нейронів. Виявлено також, що при підвищенні вмісту немутантів Паркина в клітинах знижується дію неправильно упакованих білків. Можливо, з часом вдасться розробити препарати, подібні до шаперона, які впливали б на аномальні процеси в нейронах і запобігали їх загибель, або за допомогою генної терапії запускати синтез потрібних шаперони.

Паралельно розвивається і інший напрямок, засноване на введенні в головний мозок хворих нейротропних чинників, які сприяють зростанню і диференціювання нейронів. Вони не тільки полегшують стан хворого, але і захищають нейрони від шкідливих впливів і навіть відновлюють вже пошкоджені клітини.

Так, досліди, проведені на тваринах, показали, що сімейство білкових факторів під назвою GDNF (від англ. Glial cell line-derived neurotrophic factor – нейротропний фактор, що відбувається з лінії гліальних клітин), підвищує стійкість до пошкоджень дофамінергічних нейронів і істотно пом’якшує симптоми хвороби . Стів Гілл (Steve Gill) з госпіталю Френхей в Брістолі наважився на сміливий експеримент: він ін’єктовані GDNF хворим паркінсонізмом. Для цього був введений катетер в ліве і праве смугасте тіло, куди в основному надходить дофамін, секретується нейронами чорної субстанції. GDNF інфузіровалі за допомогою насоса, імплантованого в черевну порожнину. Кількості GDNF в ємності насоса вистачало на місяць, нову порцію препарату вводили за допомогою шприца.

загрузка...

Попередні результати випробувань, проведених на невеликому числі пацієнтів, вказали на пом’якшення симптомів, а позитронно-емісійна сканування підтвердило часткове відновлення поглинання дофаміну в смугастому тілі і чорної субстанції. Проте подальші масштабніші випробування виявилися не настільки обнадійливим. І все ж у медичній практиці нерідкі випадки, коли перші спроби застосування нових методів терпіли невдачу. Так, препарат левопода спочатку не давав ніякого позитивного ефекту, а сьогодні є одним з основних лікарських засобів, що використовуються для лікування паркінсонізму.

Не стоять на місці і дослідження в галузі генної терапії. Джеффрі Кордоувер (Jeffrey H. Kordower) з університету Чікаго медичного пресвітеріанського центру св. Луки в Раше і Патрік Ебішер (Patrick Aebischer) з Інституту неврології в Федеральному технологічному інституті в Швейцарії сконструювали вірус, що несе ген фактора GDNF, і ввели його в дофамінпродуцірующіе клітини смугастого тіла чотирьох мавп, хворих паркінсонізмом. Результати перевершили всі очікування: рухові розлади у тварин майже зникли, ніяк на них не подіяли ін’єкції МРТР, речовини, токсичного для дофамінергічних нейронів чорної субстанції. Введений ген функціонував в організмі і "постачав" його білком протягом шести місяців, після чого експеримент був зупинений. Натхнені такими результатами, вчені з компанії Ceregene в Сан-Дієго використовували аналогічний підхід для доставки в організм іншої білка з сімейства GDNF-нейртуріна. Випробування перебувають поки на доклінічній стадії, однак вчені сподіваються випробувати новий білок і на людині.

Кріс Банкіевіч (Krys Bankiewicz) у співпраці з компанією Avigen (Сан-Франциско) показав у дослідах на тваринах, що введення в область смугастого тіла гена, що кодує фермент під назвою декарбоксилаз ароматичних амінокислот, стимулює вироблення дофаміну. У щурів і мавп при цьому пом’якшуються симптоми захворювання. Незабаром передбачається проведення відповідних клінічних випробувань на людині.

Майкл краплі (Michael Kaplitt) з Корнеллського університету намагається використовувати генну терапію в інших цілях – для "відключення" тих областей головногомозку, які проявляють зайву активність при істотному зменшенні кількості дофаміну, що вивільняється чорною субстанцією. У число таких областей входить гіпоталамічне ядро ??базального ганглія. (За відсутності дофаміну нейрони синтезують глутамат, один з збуджувальних нейромедіаторів, що призводить до гіперстимуляції його мішеней і до рухових розладів.) Краплі планує провести випробування на людині, використовуючи вірусний вектор для адресної доставки гена декарбоксилази глутамінової кислоти. Цей фермент відіграє ключову роль у синтезі-аміномасляної кислоти (ГАМК), інгібіторного нейромедіатора. Є надія, що ГАМК запобіжить гіперактивації клітин, що відповідає за надмірну рухову активність. Для доставки вектора використовується трубка завтовшки з людську волосину, що вводиться у мозок через крихітний отвір у тім’яній області черепа. Вірус, опинившись в мозку, постачає копіями гена нейрони гіпоталамічного ядра. Кодується цим геном білок не тільки "утихомирює" занадто активні нейрони, розташовані в даній області, але, можливо, проникає і в інші місця, які теж ведуть себе неспокійно.

Мабуть, найбільш жарка дискусія розгорнулася навколо можливості заміни загиблих клітин новими шляхом трансплантації. При цьому передбачалося використовувати ембріональні стовбурові клітини та стовбурові клітини дорослого організму, запрограмовані на перетворення в дофамінпродуцірующіе нейрони. Джерелом ембріональних стовбурових клітин повинні служити ембріони, отримані в пробірці шляхом штучного запліднення, – сьогодні такий підхід викликає різке неприйняття в силу його неетичності. Використання стовбурових клітин дорослого організму вважається більш прийнятним, однак з ними важко працювати.

Незважаючи на значні успіхи в ідентифікації молекулярних процесів, що спонукають недиференційовані клітини синтезувати дофамін, невідомо, чи дасть трансплантація відповідний ефект. До цих пір всі клінічні випробування із залученням ретельно розроблених методик проводилися з використанням матеріалу, взятого від плоду. При тому що сотні тисяч трансплантованих дофамінпродуцірующіх клітин успішно приживалися, позитивні функціональні зміни були в кращому випадку помірними і до того ж нестабільними, а крім того, спостерігалися серйозні побічні ефекти, зокрема дискінезія (мимовільні, нерегулярні руху, від короткочасних до повільних обертальних). Про повноцінних випробуваннях на людині можна буде говорити тільки тоді, коли стануть зрозумілі причини недостатньої ефективності трансплантації і усунені побічні ефекти.

Тим часом тривають роботи з удосконалення методів лікування, відмінних від стимуляції глибинних структур мозку, а саме – підведення імпульсів електричного струму. Кілька місяців тому Стефан Пальфі (Ste’phan Palfi) з госпіталю Фредеріка Жоліо при центрі CEA в Орсі повідомив, що м’яка стимуляція поверхні головного мозку полегшує стан павіанів з симптомами хвороби Паркінсона. Зараз у Франції та інших країнах йде підготовка до клінічних випробувань цього методу.

Отже, незважаючи на те, що багато чого в етіології і патогенезі хвороби Паркінсона залишається неясним, успіхи, досягнуті за останні роки у вивченні цієї патології на клітинному, молекулярному і генетичному рівнях, вселяють великі надії. У поєднанні з традиційними методами лікування нові підходи, безсумнівно, полегшать стан багатьох хворих і попередять прогресування болісного недуги.